全身麻酔薬アネレム静注用50mgの特徴や注意点について

今度ICU配属になって全身麻酔薬について勉強しているんだけど、今度新薬でアネレム静注用50mgって薬が発売されるらしい。どんな薬だろ？

ICUはやりがいがある病棟だから勉強しなきゃね！
アネレム静注用50mgは今年の5月に薬価収載された新薬だ。

アネレム静注用50mgの使い方や特徴、注意点について一緒に勉強して行こう！

全身麻酔薬であれば小児ではケタミン塩酸塩、成人であればプロポフォール、ミダゾラムを使用するのが一般的だと思います。

今回説明するアネレム静注用50mg（一般名：レミマゾラム）は超短時間作用型ベンゾジアゼピン系の静脈麻酔薬。

速やかな麻酔・鎮静作用の発現と消失に加えて良好な循環動態の維持と安全性プロファイルを有する新薬となります（2020年5月、薬価収載）

アネレム静注用50mgはプロポフォールやミダゾラム、デクスメデトミジンと何が違うのか？
どんな時に使用するのか？
注意点や投与速度等について解説したいと思います。

contents

アネレム静注用50mgとは？

販売名	アネレム静注用 50mg
成分・含量（1 バイアル中）	レミマゾラムとして50mg（レミマゾラムベシル酸塩 68.01 mg）
名称の由来	麻酔（anesthesia）＋レミマゾラム（remimazolam）
剤形	注射剤（バイアル）
pH	2.9 〜 3.9(生食に溶解した場合)
外観	白色〜微黄白色の粉末
貯法	室温保存

アネレム静注用50mg(一般名：レミマゾラム)は超短時間作用型ベンゾジアゼピン系の静脈麻酔薬で、ジャンルはミダゾラムと一緒なベンゾジアゼピン系のお薬になります。

国内外の臨床試験で速やかな麻酔・鎮静作用の発現と消失に加え、良好な循環動態の維持と安全性プロファイルを有することが示されており、製剤を水溶性としたことで血管痛などの注射部位反応の発現が少なくなることも期待されている麻酔薬！

これは使いやすそうな麻酔薬の予感がする。

アネレム静注用50mgの作用機序は？

作用機序はこちらになります。

レミマゾラムは、GABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位を介して、主要な抑制性神経伝達物質であるGABAのGABA_A受容体への結合を促進させることで鎮静作用を示すと考えられる。
添付文書より抜粋

GABA受容体はAとBに大別されるのですが、アネレムはGABA_A受容体に作用します。

アネレム静注用50mgの用法・用量は？

では用法・用量から見てみましょう。

〈導入〉通常、成人には、レミマゾラムとして12 mg/kg/時の速度で、患者の全身状態を観察しながら、意識消失が得られるまで静脈内へ持続注入する。なお、患者の年齢、状態に応じて投与速度を適宜減速すること。
〈維持〉通常、成人には、レミマゾラムとして1 mg/kg/時の速度で静脈内への持続注入を開始し、適切な麻酔深度が維持できるよう患者の全身状態を観察しながら、投与速度を適宜調節するが、上限は2 mg/kg/時とする。なお、患者の年齢、状態に応じて投与開始速度を適宜減速すること。覚醒徴候が認められた場合は、最大0.2 mg/kgを静脈内投与してもよい。
添付文書より抜粋

導入時の12mg/kg/時の根拠としてインタビューフォームに下記内容が記載されていました。

検証試験である全身麻酔を施行する手術患者（ASA 分類 I 又は II）を対象とした
国内後期第 II 相／第 III 相臨床試験（ONO-2745-05 試験）において、
麻酔導入時の有効性及び安全性データに関して、投与速度 6 mg/kg/時及び 12 mg/kg/時を比較検討。

12 mg/kg/時群の有効性に関し、意識消失までの時間が 6 mg/kg/時よりも有意に短かったこと、
手術に適した全身麻酔状態と言われる BIS 値 60～40 の割合が 6 mg/kg/時群よりも高かったこと、
また 12 mg/kg/時群の安全性に関し、有害事象の発現割合、血圧低下の有害事象の発現割合、
血圧の推移において 6 mg/kg/時群と大きな差はなかったことから、
全身麻酔導入期の投与開始速度 12 mg/kg/時（0.2 mg/kg/分）を推奨用量として設定した。
インタビューフォームより抜粋

アネレムは導入と維持で用量が異なるので注意が必要ですね。

アネレム静注用50mgの注意事項は？

どんな薬でも注意事項があります。
一通り注意事項を記載してみました。

【用法及び用量に関連する注意】

本剤に対する反応は個人差があるため、患者の年齢、感受性、全身状態、併用薬等を考慮して、過度の麻酔を避けるべく投与速度等を調節すること。

本剤を使用する場合は、鎮痛剤、筋弛緩剤等と適宜併用すること。臨床試験において、本剤単独投与での全身麻酔の使用経験はない。

維持投与中に覚醒徴候が認められた場合は、必要に応じて早送り等による急速投与を行うことができるが、投与速度は30 mg/kg/時を超えないことが望ましい。臨床試験において、30 mg/kg/時を超える投与速度の使用経験はない。

【重要な基本的注意】

本剤投与中は、適切な麻酔深度が得られるよう、脳波やバイタルサインのモニタリング等により患者の全身状態を観察しながら、投与速度を調節すること。麻酔深度が深すぎると、覚醒遅延が発現する可能性があることから、麻酔深度は手術に必要な最低限の深さにとどめること。

本剤投与中は、呼吸抑制、低血圧、徐脈等が発現する可能性があることから、気道確保、酸素投与等を行った上で、バイタルサインの変動に注意し、呼吸・循環に対する観察・対応を怠らないこと。また、手術後は患者が完全に回復するまで管理下に置き、呼吸・循環の管理に注意すること。

必要に応じてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を手もとに準備しておくことが望ましい。

本剤の影響が完全に消失するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者に注意すること。
添付文書より抜粋

赤線で引いた箇所が特に注意が必要なポイントかと。

アネレムを過量投与した場合はミダゾラムと同様の対応であるフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与するとなっています。

アネレム静注用50mgの禁忌事項は？

では禁忌事項です。

【禁忌事項】
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させることがある。］
ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの抑制がみられる急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制、低血圧を増強させることがある。］
添付文書より抜粋

ミダゾラムの添付文書ではHIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルを含有する薬剤、インジナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビルを含有する薬剤）、エファビレンツ、コビシスタットを含有する薬剤及びオムビタスビル・パリタプレビル・リトナビルを投与中の患者には禁忌の記載があります。

アネレムには何故記載が無いのでしょうか？

それはアネレムはCYPが関与していないから。
ミダゾラムはCYP3A4で代謝されるためCYP3A4を協力に阻害する薬剤とは併用禁忌になっていました。

しかしアネレムの代謝は主に肝臓のカルボキシルエステラーゼによって速やかに加水分解され代謝されますので相互作用は少ないのがメリット！

そこがミダゾラムとの違いでもあります。

アネレム静注用50mgの調整時の注意点は？

こちらも添付文書に記載されていました。

本剤の溶解液には通常、生理食塩液を使用すること。本剤は乳酸リンゲル液に完全には溶解せず沈殿するため、乳酸リンゲル液は本剤の溶解液に使用できない。

溶解後は24時間以内に使用すること。

pH4以上の場合に本剤の溶解度が低くなるため、アルカリ性注射液での溶解は避けること。
添付文書より抜粋

希釈する際は生理食塩液で希釈がポイントです。
その他pHは生理食塩液に希釈すると2.9 〜 3.9と酸性なので、投与する際は単独ルートが望ましいと思います。

アネレム静注用50mgを過量投与した場合の対処方法は？

こちらは先ほども記載しましたが、アネレムを過量投与した場合はミダゾラムと同様の対応であるフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与で宜しいかと思います。

アネレム静注用50mgの併用注意は？

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
中枢神経抑制剤麻酔・鎮静剤プロポフォールデクスメデトミジンケタミンセボフルラン等麻薬性鎮痛剤レミフェンタニル等抗不安剤等ヒドロキシジン等局所麻酔剤リドカイン等アルコール（飲酒）	血圧低下や覚醒遅延を起こすおそれがある。併用する場合には、投与速度を減速するなど慎重に投与すること。	ともに中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用が増強されるおそれがある。

併用注意の記載はさほどありません。

アネレムは単独使用でしか臨床上経験がないので、上記薬剤を併用する際にはバイタルサイン等に注意しながら使用しましょう。

アネレム静注用50mgの副作用は？

	1%以上10%未満	1%未満	頻度不明
皮膚	紅斑
精神神経系	頭痛	譫妄、ジスキネジー	激越
循環器		第二度房室ブロック、心室期外収縮、血圧上昇、高血圧
消化器	悪心、嘔吐	流涎過多
肝臓		血中ビリルビン増加
その他	悪寒		薬効延長

こちらをみるとアネレム特有の副作用はなさそうですね。
一般的な麻酔薬と同様の副作用に注意が必要かと。

アネレム静注用50mgと既存の麻酔薬の違いは？

では既存の麻酔薬と何が異なるのでしょうか？
まずはプロポフォールとミダゾラム、デクスメデトミジンの特徴を書いてみました。

プロポフォールの特徴

【薬理作用】
鎮静、催眠、抗不安、健忘、制吐、抗痙攣作用があるが、鎮痛作用はない。
（健忘作用はミダゾラムより弱い）

【作用発現/消失】
作用発現は早く、短期間投与では作用消失も速やか。

【その他】
長期投与では、末梢組織での飽和が生じ、覚醒が遅延する可能性がある。
用量依存的に呼吸抑制や低血圧を引き起こす。
他の鎮痛・鎮静剤との併用時に呼吸抑制や低血圧を強く生じる。
副作用として高トリグリセリド血症、急性膵炎、ミオクローヌスなどが報告されている。
卵や大豆アレルギーがある患者ではアレルギー反応を起こす可能性がある。

ミダゾラムの特徴

【薬理作用】
鎮静、催眠、抗痙攣、坑不安、健忘作用があるが、鎮痛作用はない。

【作用発現/消失】
作用発現は速く、鎮静に有用。
作用持続効果が短いため、十分な鎮静を得るために持続投与が必要。

【その他】
高齢者はミダゾラムによる鎮静作用に対して、感受性が有意に高い。
呼吸抑制、低血圧を誘発する可能性がある。
麻薬製鎮痛薬との併用投与では、中枢神経抑制作用が増強されるため、呼吸抑制を誘発する傾向が強い。
特に慢性閉塞性肺疾患や呼吸予備力の低い患者で無呼吸が起こりやすい。
長期投与による耐性に注意が必要。

デクスメデトミジンの特徴

【薬理作用】
鎮静・鎮痛作用、交感神経抑制作用を有するが、抗痙攣作用はない。
オピオイド節減効果がある（単独の鎮痛作用は強くないが、他の鎮痛薬を併用する場合は相互作用により鎮痛薬の必要量を低減できる）

【作用発現/消失】
初期負荷投与を行った場合、適切な鎮静が得られる血中濃度まで速やかに到達させる事ができる。

【その他】
軽い刺激で容易に覚醒し、意思疎通が良好。
呼吸抑制が軽微。一方、呼吸困難感が著しい重篤な呼吸不全患者など、深い沈静を要する患者には不向きという欠点にもなる得る。
せん妄発現頻度が低いという報告がある。
血中濃度の急激な上昇は、一過性の血圧上昇や低血圧、徐脈をきたす事が多い。そのため、一般に重症患者には初回負荷投与は行わず、維持量（0.2〜0.7μg/kg/hr）の範囲で開始する事が望ましい。
循環血液量減少患者や伝導障害患者では、維持量においても低血圧、徐脈をきたす可能性がある。

プロポフォールは人工呼吸器を用いる場面で一番多く使用されている麻酔薬です。

ただしプロポフォールは血管痛や発赤の頻度が多い、プロポフォール注入症候群の副作用、蓄積性があり長期間使用していると体内に残存し覚醒が遅くなる、血圧低下や徐脈の時は使用し辛い、拮抗薬が無い等のデメリットも存在します。

アネレムは循環抑制作用が少ない、投与時の注射部位反応が少ない、拮抗薬フルマゼニルによって拮抗されるのが特徴。

代謝に CYP は寄与しておらずエステラーゼによって加水分解されるため臨床上問題となる薬物相互作用を引き起こす可能性が低い、代謝物（加水分解物）は活性を有していないなどの特長を有する。

以上より高齢者や循環動態が不安定な患者も含め、全身麻酔を施行する幅広い患者に対して安全かつ有効で持続投与が可能な静脈麻酔薬として使用できそうです。

アネレム静注用50mgは妊婦や小児に使用できる？

【妊婦または授乳婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、以下のようなリスクがあることを考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

妊娠中の女性に他のベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学調査報告がある。

妊娠後期の女性にベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。

分娩前に連用した場合、出産後、新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット及びウサギ）で乳汁中へ移行することが報告されている

【小児】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

添付文書より抜粋

妊婦または授乳婦には有益性投与、小児には経験が無いので、既存の麻酔薬で対応が望ましいです。

まとめ

アネレムや他の麻酔薬を表にまとめてみました(文字数が多くて申し訳ないです)

薬剤名	初回投与後の発現	活性化代謝産物	初回投与量	維持用量	肝機能障害患者への対応	腎機能障害患者への対応	副作用
ミダゾラム	2～5分	あり	0.01～0.06mg/kgを1分以上かけて静注し必要に応じて,0.03mg/kgを少なくとも5分以上の間隔を空けて追加投与。初回および追加投与の総量は0.3mg/kgまで。	0.02～0.18mg/kg/hr	肝硬変患者ではクリアランスの低下による消失半減期延長のため50%減量。	Ccr<10mL/min,または透析患者：活性代謝物の蓄積により鎮静作用が増強することがあるため常用量の50%に減量。	呼吸抑制、低血圧
プロポフォール	1～2分	なし	0.3mg/kg/時を5分間	0.3～3mg/kg/hr(全身状態を観察しながら適宜増減)	肝機能正常者と同じ	腎機能正常者と同じ	注射時疼痛、低血圧、呼吸抑制、高TG血症、膵炎、アレルギー反応、プロポフォールインフュージョン症候群、プロポフォールによる深い鎮静では、浅い鎮静の場合に比べて覚醒が著明に遅延する
デクスメデトミジン	5～10分	なし	初回負荷投与により血圧上昇または低血圧、徐脈をきたすことがあるため、初期負荷投与を行わず維持量の範囲で開始する事が望ましい。	0.2～0.7μg/kg/hr	肝機能障害の程度が重度になるにしたがって消失半減期が延長するため、投与速度の減速を考慮。重度の肝機能障害患者に対しては患者の全身状態を慎重に観察しながら投与速度を調節。	鎮静作用の増強や副作用が生じやすくなるおそれがあるので、投与速度の減速を考慮し、患者の全身状態を観察しながら慎重に投与。	徐脈、低血圧、初回投与量による高血圧、気道反射消失
アネレム	１～2分	なし	12 mg/kg/時の速度で、患者の全身状態を観察しながら、意識消失が得られるまで静脈内へ持続注入する。なお、患者の年齢、状態に応じて投与速度を適宜減速。	通常、成人には、レミマゾラムとして1 mg/kg/時の速度で静脈内への持続注入を開始し、適切な麻酔深度が維持できるよう患者の全身状態を観察しながら、投与速度を適宜調節するが、上限は2 mg/kg/時とする。なお、患者の年齢、状態に応じて投与開始速度を適宜減速すること。覚醒徴候が認められた場合は、最大0.2 mg/kgを静脈内投与してもよい。	投与速度の減速を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の代謝が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。	腎機能正常者と同じ	徐脈、低血圧、呼吸抑制、悪心、嘔吐、頭痛、血圧上昇、悪寒