アビガン錠を新型コロナウイルスに対して使用する時の注意点とは？

新型コロナウイルスの患者さんが入院してきて、アビガン錠が処方されたけど何か注意する事あるのかな？
投与量は添付文書通りだしこのまま調剤しちゃおうかな・・・？

ちょっと待ったー！
アビガン錠を新型コロナウイルスに対して使用する場合は添付文書通りじゃダメだよ！

日に日に増え続ける新型コロナウイルス患者。
新型コロナウイルスの治療薬として使用されているのがアビガン錠(一般名：ファビピラビル)です。

今回はKOUTYが病棟業務にてアビガン錠を投与されている患者さんに接して分かった事、アビガン錠のピットフォール(落とし穴)について解説します。

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アビガン錠とは

アビガン錠(一般名：ファビピラビル)は新型コロナウイルス治療薬として現在使用されています。
しかし元々は違う目的で作られました。

当初は新型インフルエンザに対して開発されました。

もし新型インフルエンザが流行し、他の薬剤が効かないと日本国政府が判断した場合に、厚生労働大臣の要請を受けて製造を開始するという特殊な承認を得ている医療用薬品です。

ではなぜこのような特殊な承認を得たのでしょう？

理由は動物実験で胎児に対する催奇形性の可能性が指摘されたためとも言われています。
それ故に厚生労働省による製造販売承認は大幅に遅れたうえに、緊急の場合のみ製造可能という条件になったみたいです(Wikipediaより抜粋)

どこの病院でも処方できる？

アビガン錠は全ての病院で処方されるわけではありません。

感染症に対応できる病床を有する病院でかつ、観察研究と言う形で処方可能になります。（観察研究と臨床研究の違いがよく分からないが・・・？）

観察研究であれば、医師がアビガンを使うことを希望し、医療施設の倫理委員会で許可されれば、「研究」としてアビガンが使用できると言った流れです。

ではアビガンを処方できる病院はどうやって調べるの？

各都道府県で新型コロナウイルス患者の対応については異なると思いますが、私が住む地域では

発熱があり新型コロナウイルスを疑う→個人が保健所に連絡→保健所が受診先の病院を指定する→病院を受診する。

おそらくは殆どがこの流れかと思われます。
一度自分が住む地区の保健所のホームページ等をご確認ください。

用法・用量は？

アビガン錠の用法・用量はどうでしょうか？
添付文書には下記記載があります。

通常、成人にはファビピラビルとして1日目は1回1600mgを1日2回、2日目から5日目は1回600mgを1日2回経口投与する。総投与期間は5日間とすること。
アビガン錠200mg添付文書より抜粋

ここにピットフォール（落とし穴）があります。

この用法・用量は新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対しての用法・用量です。新型コロナウイルスに対しての用法・用量は異なるので注意が必要。

では正しい用法・用量はどこに記載されているの？
それは厚生労働省の下記リンクの記事に答えがあります。

「COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方第1版」

用法、用量：3,600 mg (1,800 mg BID) (Day 1) + 1,600 mg (800 mg BID) (Day 2 以降)、最長14 日間投与。
「COVID-19 に対する抗ウイルス薬による治療の考え方第１版」より抜粋

BIDはラテン語の『bis in die』の略語、1日2回って意味です。
アビガンは1錠200mgですので、

1日目はアビガン錠を1回9錠を1日2回、2日目以降は1回4錠を1日2回投与となります。

投与期間は14日間となっていますので、調剤される場合は注意が必要ですね。

作用機序は？

次に作用機序です。

生体内で変換された三リン酸化体 (T-705RTP) が，ウイルスの RNA ポリメラーゼを選択的に阻害するものであることから，インフルエンザウイルス以外の RNA ウイルスへも効果を示す可能性がある。
「COVID-19 に対する抗ウイルス薬による治療の考え方第１版」より抜粋

新型コロナウイルスもインフルエンザウイルス同様RNAウイルスなので、アビガン錠を使用しています。
分かり易く作用機序のイラストを示します。

アビガン錠は体内で代謝され活性がでるプロドラッグ。
体内に取り込まれた後にウイルスの複製を抑制する効果があります。

これまでの抗インフルエンザ薬とは作用機序が全く異なる事から、緊急事態に用意された薬なんですね。

注意すべき副作用は？

薬はリスクが伴います。
副作用をまとめてみました。

【副作用一覧】
(国内臨床試験及び国際共同第Ⅲ相試験（承認用法及び用量より低用量で実施された試験）で認められた副作用)

種類	1％以上	0.5%～1%以上	0.5%未満
過敏症		発疹	湿疹、掻痒感
肝臓	AST、ALT、γ-GTP増加		血中ALP増加、血中ビリルビン増加
消化器	下痢（4.79%）	悪心、嘔吐、腹痛	腹部不快感、十二指腸潰瘍、血便排泄、胃炎
血液	好中球数減少、白血球数減少		白血球数増加、網状赤血球数減少、単球数増加
代謝異常	血中尿酸増加(4.79%)、血中トリグリセリド増加	尿中ブドウ糖陽性	血中カリウム減少
呼吸器			喘息、口腔咽頭痛、鼻炎、鼻咽頭炎
その他			血中CK（CPK）増加、尿中血陽性、扁桃腺ポリープ、色素沈着、味覚異常、挫傷、霧視、眼痛、回転性めまい、上室性期外収縮

実際にアビガン錠を服用している患者さんを診ていますが、
本当に注意すべき副作用は尿酸値の上昇です。

アビガン錠を服用している方ほとんどの方が尿酸値上昇を認めていました。

病棟薬剤業務では主治医にアビガン錠服用中は尿酸値の定期的なモニタリング、および尿酸高値の場合はアロプリノール錠やフェブリク錠などの尿酸生成阻害薬内服を検討するよう情報提供をしています。

ではなぜ尿酸値が上昇するのでしょうか？

ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝サイトゾルを用いて検討した結果、本剤はチトクロームP-450（CYP）で代謝されず、主にアルデヒドオキシダーゼ（AO）、一部はキサンチンオキシダーゼ（XO）により水酸化体(M1)に代謝された。
アビガン錠インタビューフォーム『薬物動態の項目』より抜粋

答えはキサンチンオキシダーゼで一部代謝されるため。
作用機序から見ると原因は明らかでしたね。

キサンチンオキシダーゼで代謝される薬剤(テオフィリン)も影響を受けるので併用している場合は注意が必要です。

一方尿酸値上昇と同じ頻度の『下痢』については余り見かけないです。
しかし添付文書に書いてある以上は注意が必要です。

妊婦・授乳婦への影響は？

では妊婦・授乳婦への影響はどうでしょう？

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
〔動物実験において、臨床曝露量と同程度又は下回る用量で初期胚の致死（ラット）及び催奇形性（サル、マウス、ラット及びウサギ）が認められている〕
授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。
〔本剤の主代謝物である水酸化体がヒト母乳中へ移行することが認められている〕
アビガン錠添付文書『妊婦、産婦、授乳婦等への投与』の項目より抜粋

アビガン錠は催奇形性が報告されています。
妊婦・授乳婦への投与は避けた方が良いです。

あと男性が服用する場合も注意が必要です。

本剤は精液中へ移行することから、男性患者に投与する際は、その危険性について十分に説明した上で、投与期間中及び投与終了後7日間まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）するよう指導すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと
アビガン錠添付文書より抜粋

アビガン錠の服薬指導の際には上記内容を必ず指導しましょう。

肝機能異常時の用量調節は？

肝機能障害者（外国人データ）
軽度及び中等度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類クラスA及びB、各6例) に、本剤を1日目は1回1,200mgを1日2回、2日目から5日目は1回800mgを1日2回経口投与(1,200mg/800mgBID)したとき、投与5日目のCmax及びAUCは、健康成人に同様の用法及び用量で投与した場合と比べて、
軽度肝機能障害患者ではそれぞれ約 1.6倍及び約1.7倍、
中等度肝機能障害患者ではそれぞれ約1.4倍及び約1.8倍であった。
重度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類クラス C、4例 ) に、本剤を1日目は 1回800mg を1日2回、2日目から3日目は1 回 400mgを1 日2回経口投与(800mg/400mgBID) したとき、投与3日目のCmax及びAUCは、健康成人に同様の用法及び用量で投与した場合と比べて、それぞれ約2.1倍及び約6.3倍であった。
アビガン錠インタビューフォームより抜粋

軽度・中等度の肝障害時はCmaxおよびAUCは少しだけ上昇、重度肝障害時はCmaxおよびAUCが結構上昇します。

しかし肝機能障害時の厳密な減量基準は現段階ではありません。

減量については主治医と相談し決める必要がありそうです。

腎機能異常時の用量調節は？

腎機能障害者
本剤を1日目初回は1,200mg、1日目2回目は400mg、2日目から5日目は1回400mgを1日2回投与した患者薬物動態試験において、クレアチニンクリアランス(CLcr)が42.4mL/minと中等度腎機能障害(CLcrが30～50mL/min未満)を疑う患者が1例含まれていた。
この患者の4日目のM1の血漿中濃度トラフ値は2.23µg/mLであり、他の患者の平均値が0.88µg/mLであったのと比べて、約2.5倍高値を示した。
アビガン錠インタビューフォームより抜粋

M1はアビガンの主代謝物です。
腎機能障害時がおそらく血中濃度が上昇すると思いますが、こちらも現段階では厳密な減量基準はないです。